Ertugliflozin API

Ultra{0}}Buyrak SGLT2 tashuvchilarning yuqori selektiv inhibisyonu

Maqsadli selektivlik: Ertugliflozin SGLT1 ga nisbatan SGLT2 uchun 2000 martadan ortiq selektivlikni (birinchi navbatda ingichka ichak va miyokardda ifodalanadi) namoyon qiladi, bu esa maqsaddan tashqari gastrointestinal nojo'ya ta'sirlarni bartaraf etib, buyrak glyukozasining reabsorbtsiyasini aniq inhibe qilishni ta'minlaydi.

Ta'sir qilish mexanizmi: Buyrak proksimal kanalchalarining S1 segmentidagi SGLT2 tashuvchisi bilan raqobatbardosh ravishda bog'lanadi, filtrlangan glyukozaning 30-50% ni bloklaydi va natriy reabsorbtsiyasini hamroh qiladi, plazma glyukozasini pasaytiradi va natriuretik diurezni keltirib chiqaradi.

Tubuloglomerulyar fikrni tiklash va intraglomerulyar bosimni pasaytirish

Makula densaga natriyning ko'payishi tubuloglomerulyar qayta aloqani faollashtiradi, bu intraglomerulyar giperfiltratsiya, giperperfuziya va jismoniy stress shikastlanishini bartaraf etish uchun afferent arteriolyar konstriksiyani keltirib chiqaradi.

Metabolik substratni almashtirish va mitoxondrial himoya

Lipoliz va jigar ketogenezini (masalan, -gidroksibutirat) rag'batlantiradigan tez{0}}metabolik holatni keltirib chiqaradi. Kardiomiotsitlar va buyrak hujayralari keton tanalarini samarali energiya yoqilg'isi sifatida ishlatadi, ATP hosil bo'lishini oshiradi va kislorod iste'molini kamaytiradi.

Muhim tadqiqot savoli - tizimli ta'sir qilish va siydik bilan glyukoza chiqarilishi turli yo'nalishlarda qanday harakat qilishi mumkin. AQSH mahsuloti yorligʻida tasvirlangan buyrak funktsiyasining buzilishi-tadqiqida ertugliflozinning plazmadagi taʼsiri buyrak faoliyatining susayishi bilan ortdi, buyrak faoliyatining buzilishi bilan 24{6}}soatlik siydik bilan glyukoza ajralishi kamayadi. Shuning uchun plazmadagi preparatning yuqori konsentratsiyasi glyukoza-ajralish reaktsiyasining kuchliligini ko'rsatmaydi.

Hayvonlar va klinik tadqiqotlar buyraklar faoliyatini, qon glyukozasini yoki filtrlangan glyukoza yukini, plazmadagi dori konsentratsiyasini va siydik bilan glyukoza chiqarilishini birgalikda o'lchashi kerak. Farmakodinamik faollikni faqat plazma kontsentratsiyasidan talqin qilish kasallik modelidan kelib chiqqan farqlarni yashirishi mumkin.

Ertugliflozin asosan UGT1A9 va UGT2B7 vositachiligida O-glyukuronidlanish orqali tozalanadi va ikkita glyukuronid metabolitini hosil qiladi. CYP-vositalangan oksidlanish metabolizmi kichikroq yo'ldir. Ertugliflozin ham P-glikoprotein (P-gp) va BCRP ning substrati hisoblanadi. Bu xususiyatlar uni glyukuronidlanish, metabolitlarni aniqlash va membrana tashishni o'rganish uchun foydali qiladi.

O'zaro ta'sirni o'rganish ferment inhibisyonu, ferment induktsiyasi va tashuvchi substrat holatini farqlashi kerak. Tashuvchi substrat bo'lish o'z-o'zidan bu tashuvchining har bir inhibitori bilan klinik jihatdan muhim o'zaro ta'sirni o'rnatmaydi.

VERTIS CV 2-toifa diabet va aterosklerotik yurak-qon tomir kasalliklari aniqlangan odamlarda ertugliflozinni baholadi. Uning birlamchi kompozitsion yurak-qon tomir natijasi platseboga nisbatan noaniqlik mezoniga javob berdi; natija asosiy yurak-qon tomir hodisalarini kamaytirish uchun ustunlik isboti sifatida ta'riflanmasligi kerak. Tahlillar shuni ko'rsatdiki, yurak etishmovchiligi uchun birinchi kasalxonaga yotqizish xavfi past bo'lgan, buyrakning tadqiqot natijalari esa keyingi tekshirish uchun asos bo'lgan. Har bir yakuniy nuqtaning holati va statistik talqini alohida ko'rsatilishi kerak.

Xavfsizlik tadqiqotlari SGLT2 inhibisyoni bilan bog'liq xavflarni ko'rib chiqishi kerak. AQShning joriy yorlig'i ketoatsidoz, hajmning kamayishi, siydik yo'llari infektsiyalari, genital mikotik infektsiyalar, perineumning nekrotizan fasiit va-osti oyoq-qo'llarning amputatsiyasi haqida ogohlantiradi. Ertugliflozinni insulin yoki insulin sekretsiyasini kuchaytiruvchi vositalar bilan qo'llashda gipoglikemiya ham e'tiborni talab qiladi. Ketoatsidoz odatda kutilgan giperglikemiya darajasisiz paydo bo'lishi mumkin, shuning uchun faqat qondagi glyukoza ko'rsatkichi buni istisno qila olmaydi.

API va hayvonlarni oʻrganishda qoʻllanilgan dozani oʻlchangan tizimli taʼsir qilish, buyraklar faoliyati, suyuqlik holati va keton bilan bogʻliq-soʻnggi nuqtalar bilan bogʻlash kerak. Tanlangan hujayra modelida xavfsiz ko‘rinadigan konsentratsiya takroriy{2}}dozali toksikologiya yoki inson xavfini baholash o‘rnini bosa olmaydi.

2-toifa qandli diabet va glyukoza-Lipid almashinuvining buzilishi

Glyukotoksisite ta'sirida oshqozon osti bezi -hujayralari funksiyasini tiklash, insulin sezuvchanligini yaxshilash va jigar glyukoneogenezini tartibga solishni baholash uchun keng qo'llaniladi.

Yurak-qon tomir himoyasi va miyokardni qayta qurish

Miyokard ishemiyasi / reperfuzion shikastlanishi, yurak gipertrofiyasi va yurak etishmovchiligi modellarida miyokard fibrozini susaytirish, endotelial funktsiyani yaxshilash va qon tomir silliq mushak hujayralari proliferatsiyasini inhibe qilish samaradorligini o'rganish uchun qo'llaniladi.

Diabetik nefropatiya va buyrak fibrozi (CKD)

Siydikdagi albuminning kreatininga-- nisbati (UACR) pasayishini, buyrak tubulyar epiteliy-mezenxima o‘tishini (EMT) bostirishni va TGF- 1/Smad signalizatsiya yo‘lini pastga regulyatsiyasini baholash uchun qo‘llaniladi.